Menu 5
🛒
ingrédients
éthanol ;
aflatoxine B1 ;
toxine botulique.
🎯
Objectifs de la séance
À l'issue de cette séance, vous devez être
capable de :
Distinguer biodisponibilité,
distribution, métabolisme et excrétion.
Expliquer que le métabolisme peut produire :
Comparer le devenir de l’éthanol, de
l’aflatoxine B1 et de la toxine botulique.
Relier dose, durée d’exposition, voie
d’exposition et effet biologique.
Expliquer pourquoi deux personnes peuvent
réagir différemment à une même exposition.
Introduire le rôle du microbiote dans
certains destins métaboliques, sans encore en faire le centre du
cours.
🥗
Entrée — Trois destins
Trois aliments issus des menus précédents sont
consommés :
Ces molécules sont toutes ingérées, mais elles
ne suivent pas le même parcours dans l’organisme : 3
substances, 3 destins, pourquoi ? Le foie transforme-t-il
toujours une substance pour la rendre moins dangereuse ?
🍲
Plat — Le corps transforme
🍽Question
du jour : Que devient un aliment lorsqu'il rencontre le corps
?
❓
Question pro : Pourquoi la dose est-elle centrale en
toxicologie ?
1/
le cadre ADME
1,1/
ADME : la carte du voyage
L’ADME est la grammaire par laquelle le corps
protège, expose ou transforme son milieu intérieur.
Aliment ingéré
↓
ABSORPTION :
La substance passe-t-elle dans l’organisme ?
↓
DISTRIBUTION : quel est le trajet de la substance dans
l’organisme ?
↓
MÉTABOLISME : La substance
est-elle transformée ?
↓
EXCRÉTION : Comment la
substance quitte-t-elle l’organisme ?
Durée totale : minutes (alcool) à jours
(certaines toxines) à années (substances qui s'accumulent dans le
gras corporel).
A —
Absorption
: la substance passe du tube digestif dans le
sang. Où ? Généralement l'intestin grêle, qui a une surface
énorme (villosités) et une paroi fine. Certaines substances
absorbent vite (alcool), d'autres lentement (protéines) ou pas du
tout (certaines toxines microbiennes de haut poids moléculaire).
D —
Distribution
: la substance circule dans le sang, est
transportée vers les cellules. Certaines restent dans le plasma
sanguin, d'autres pénètrent les cellules. Exemple : l'alcool se
distribue partout (liposoluble), la toxine botulique se distribue
sélectivement aux jonctions neuromusculaires.
M —
Métabolisme
: la substance est transformée chimiquement,
surtout par le foie (mais aussi reins, peau, poumons, même
l'intestin). C'est ici que se décident les grands destins :
activation ou détoxification.
E —
Excrétion
: les métabolites (produits du métabolisme) ou
la substance inchangée sont éliminés. Via urine (rein), bile/fèces
(foie), sueur, respiration.
1,2/ La biodisponibilité
La biodisponibilité est la fraction de la dose
administrée qui atteint la circulation systémique sous forme
inchangée ou active, selon la définition utilisée.
Facteurs :
1,3/
Trois destins métaboliques
3 scénarios
Destin
|
Transformation
|
Exemple
|
Détoxification relative
|
Molécule transformée en composé moins réactif ou plus
éliminable
|
Éthanol → acétate
|
Bioactivation
|
Métabolite plus réactif ou plus toxique
|
AFB1 → époxyde
|
Action directe
|
La substance agit sans activation hépatique préalable
|
Toxine botulique
|
👨🍳 mot du cuistot
Le mot « relative » est
important : aucune biotransformation n’est automatiquement synonyme
de neutralisation complète.
2/
Etude comparative
2,1
: Alcool — Détoxification
ABSORPTION
↓ Absorption rapide intestin grêle (pic
sanguin~30 min)
DISTRIBUTION
↓ Alcool distribué tous tissus (liposoluble)
MÉTABOLISME
Alcool (éthanol)
↓ [Enzyme ADH :
alcool dehydrogenase] foie]
Acétaldéhyde (toxique)
↓
[Enzyme ALDH2 : aldehyde dehydrogenase] foie]
Acétate
(inoffensif)
↓
acétyl-CoA (cycle K)
↓
ATP (énergie)
EXCRÉTION
Alcool → urine/sueur
dose-réponse
1 verre vin (100 ml, 10g alcool) :
détoxification OK, bénéfice polyphénols
3 verres vin : détoxification débordée,
toxicité alcool + acétaldéhyde →
nausées ...
10 verres : toxicité sévère, décès
possible
NB :
la dose, le rythme, le poids, le sexe
biologique, l’alimentation, les médicaments et le foie
influencent l’effet ;
Réactions chimiques dans le foie :
Étape 1 : alcool déshydrogénase (ADH) →
éthanol devient acétaldéhyde (CH₃CHO). C'est un composé
moins toxique que l'éthanol pur, mais toujours actif.
Étape 2 : aldéhyde déshydrogénase (ALDH)
→ acétaldéhyde devient acétate (CH₃COO⁻). C'est un
composé très faible, banal, qui entre dans le métabolisme
énergétique normal. Complètement inoffensif.
Sortant : acétate (très dilué) →
excrétion/métabolisme énergétique normal
👨🍳 mot du cuistot
Point crucial : c'est la « détoxification
classique ». Le foie rend quelque chose de dangereux inoffensif. la
DOSE ET LE RYTHME détermine si c'est efficace. Si vous buvez
lentement (1 verre/heure), le foie suit, l'acétaldéhyde n'accumule
pas. Si vous buvez vite (3 verres en 20 min), l'acétaldéhyde
s'accumule avant que ALDH ait le temps de le transformer → vous
vous sentez mal, risque d'hypoglycémie, vomissements, coma
alcoolique.
Étanol vs acétaldéhyde vs acétate :
L’oxydation de l’éthanol produit d’abord de l’acétaldéhyde,
intermédiaire réactif et toxique, puis de l’acétate, qui peut
être utilisé par le métabolisme énergétique. Le foie transforme
donc l’éthanol, mais cette transformation ne rend pas une dose
élevée inoffensive.
2,2
: Toxine botulique — action directe
ABSORPTION
↓ Absorption intestin grêle (bonne malgré
taille 150 kDa)
DISTRIBUTION
↓ Cible : jonction neuromusculaire
(présynaptique)
MÉTABOLISME
BoNT Toxine botulique (peptide ~150 kDa)
↓
endocytose / neurone présynaptique
↓ [Chaîne
légère = métalloprotéase Zn²⁺]
Clive SNARE proteins
(SNAP-25 ou syntaxine ou VAMP)
↓
Perte fusion vésicules
acetylcholine
↓
Paralysie flasque (irréversible =>
récupération +s mois)
Dose-réponse
LD₅₀ (letal dose 50%)
: ~1-2 ng/kg corporel (toxine
la plus puissante connue)
Comparaison : alcool LD₅₀ ~5-8 g/kg (10⁶×
moins toxique)
aucune marge de sécurité (no safe level)
NB :
la toxine est déjà biologiquement active ;
elle ne nécessite pas une bioactivation
hépatique ;
le traitement / antitoxine précoce et des
soins de support ;
l’antitoxine ne répare pas les
terminaisons déjà atteintes.
Intrant : toxine botulique (protéine complexe,
chaîne lourde H + chaîne légère L)
Parcours du corps :
Absorption : la molécule est énorme (>100
kDa) et une protéine. Normalement, les protéines devraient être
digérées dans l'estomac. MAIS la toxine botulique du type B se lie
à des sucres et protéines du tractus digestif → résiste à la
digestion gastrique.
Distribution : traverse la paroi intestinale
(probablement via un mcanisme de récepteur), arrive dans le sang.
Cible directe : atteint la jonction
neuromusculaire, où elle entre dans le terminal présynaptique.
Mécanisme d'action : la chaîne légère L
(une métalloprotéase Zn²⁺) clive la protéine SNARE (ici
SNAP-25) → coupe irréversiblement la machine qui libère
l'acétylcholine → neurotransmetteur n'est pas libéré → muscle
ne reçoit pas signal → paralysie flasque.
Sortant : pas de sortant rapide. Le dégât est
permanent au niveau de la jonction neuromusculaire. La seule façon
pour la jonction de se rétablir est que la cellule nerveuse crée de
nouvelles sprouts synaptiques — processus qui prend des
semaines/mois.
👨🍳 mot du cuistot
c'est l'inverse de la détoxification. La toxine
n'a besoin ni d'activation (elle est déjà active) ni de
détoxification (elle ne peut pas être éliminée assez vite —
elle agit avant). Le foie ne joue aucun rôle. C'est l'action
directe.
Toxine botulique agit directement comme
neurotoxine après absorption. Sa chaîne légère est une
métalloprotéase dépendante du zinc qui clive des protéines SNARE,
bloquant la libération d’acétylcholine aux terminaisons
nerveuses.
La toxine botulique n’a pas besoin d’une
bioactivation hépatique : elle est déjà active. L’antitoxine
peut neutraliser la fraction encore circulante, mais elle ne restaure
pas immédiatement les synapses déjà bloquées.
La toxine botulique est active à des doses
extrêmement faibles ; le risque dépend de la dose, du sérotype, de
la matrice, de la voie d’exposition et de la susceptibilité
individuelle.
Il existe une antitoxine, qui
neutralise la toxine encore circulante ; elle ne répare toutefois
pas les liaisons déjà établies ni les terminaisons nerveuses déjà
atteintes. Le traitement peut aussi inclure la ventilation et les
soins de support.
2,3
: aflatoxine B1 — Bioactivation
ABSORPTION
↓ Absorption intestin grêle (liposoluble)
DISTRIBUTION
↓ Accumulé / foie (lipophile)
MÉTABOLISME foie — bioactivation
AFB1 (pro-carcinogène, relativement stable)
↓ [Enzyme CYP1A2/CYP3A4/CYP2A6]
AFB1-époxyde (très réactif,
toxique)
↓ [se lie aux guanines de l’ADN]
Adduit
AFB1-guanine ADN
↓
Mutation TP53 (gène suppresseur
tumeur)
↓
Cancer hépatocellulaire (années plus tard)
ou :
AFB1-époxyde (très réactif, toxique)
↓
[GST + glutathion ]
conjugés
↓
ELIMINATION
Dose-réponse
Dose très basse (< 10 ng) : risque cancer
chronique (années)
Dose modérée (100-1000 ng) : toxicité
hépatique aiguë possible
Dose très haute (> 1000 ng) : cirrhose
rapide, mort possible
Les régions où l'aflatoxine est endémique
(Afrique, Asie du Sud-Est) ont les taux de cancer du foie les plus
élevés au monde.
Aflatoxine et hépatite B
L’exposition à l’aflatoxine B1 et l’infection
chronique par le virus de l’hépatite B peuvent agir de manière
synergique sur le risque de carcinome hépatocellulaire.
Intrant : aflatoxine B1 (molécule plate,
relativement stable)
Réaction chimique dans le foie :
Conséquence de l'époxyde :
Sortant : aflatoxine métabolisée (mais en
produit carcinogène qui s'est déjà lié à l'ADN)
👨🍳 mot du cuistot
c'est « l'activation » — ce que le foie
« croit » être une détoxification (hydroxylation
= rendre plus soluble) crée en réalité quelque chose de pire.
C'est une mauvaise passe. Pour CYP3A4, c'est censé aider, mais pour
l'AFB1, c'est catastrophique.
la dose encore plus importante. Une cacahuète
contaminée par AFB1 = peut-être 0,001 mg d'AFB1. Probablement pas
un cancer. Mille cacahuètes contaminées = 1 mg d'AFB1 → très
haut risque de cancer. C'est pour cela que le contrôle des
aflatoxines est si strict dans l'UE.
AFB1 et CYP3A4 : L’aflatoxine B1 est
bioactivée par plusieurs cytochromes P450, notamment CYP1A2,
CYP3A4 et CYP2A6 selon les tissus et les espèces. La
bioactivation n’est pas automatiquement synonyme de cancer : elle
crée un métabolite réactif, dont le devenir dépend notamment des
mécanismes de détoxification, de la dose et de la répétition de
l’exposition.
2,4/
Comparaison bilan
Chaque molécule = chemin différent, « chacun
sa route chacun son chemin... »
ADME est une carte générale, pas un trajet
obligatoirement linéaire. Une molécule peut être métabolisée
avant d’atteindre la circulation générale, notamment dans
l’intestin et le foie : c’est l’effet de premier passage.
Substance
|
Absorption / cible
|
Métabolisme
|
Destin
|
Effet principal
|
Éthanol
|
Passage rapide, cerveau et foie
|
ADH puis ALDH
|
Métabolisme et élimination, mais toxicité dose-dépendante
|
Effets aigus et chroniques
|
Aflatoxine B1
|
Absorption puis foie
|
Bioactivation par P450 ; détoxification concurrente
|
Métabolite réactif, adduits à l’ADN
|
Hépatotoxicité et cancérogenèse
|
Toxine botulique
|
Absorption puis terminaisons motrices
|
Pas de bioactivation hépatique nécessaire
|
Action enzymatique directe sur SNARE
|
Paralysie flasque
|
2,5/
Xénobiotique
une substance chimique étrangère à un organisme
vivant, c'est-à-dire qu'elle n'est ni produite par lui ni apportée
par son alimentation naturelle.
Un xénobiotique est une
substance étrangère à l’organisme, ou présente à une
concentration inhabituelle, que l’organisme doit absorber,
transformer, éliminer ou auquel il doit répondre.
Exemples :
Médicaments
et drogues
(antibiotiques, anticancéreux)
Pesticides
et produits phytosanitaires
Polluants
industriels
et métaux lourds (plomb, mercure)
Additifs
alimentaires
et cosmétiques
Microplastiques
mycotoxines ;
composés végétaux ;
alcool ;
certains métabolites microbiens ;
molécules issues de la cuisson.
Substance
|
Nutriment / métabolite endogène
|
Xénobiotique ou exposition à gérer
|
Glucose
|
Carburant essentiel
|
Hyperglycémie si excès, mais pas un xénobiotique classique
|
Éthanol
|
Pas un nutriment essentiel
|
Xénobiotique alimentaire
|
Aflatoxine B1
|
Aucun rôle physiologique
|
Xénobiotique génotoxique
|
Caféine
|
Alcaloïde végétal
|
Xénobiotique stimulant
|
Lactose
|
Nutriment pour certaines personnes
|
Substrat colique si lactase insuffisante
|
Acétate
|
Métabolite physiologique
|
Peut provenir d’un métabolisme alimentaire ou microbien
|
Pénétration et devenir dans l'organisme
Voies
d'entrée :
Les xénobiotiques pénètrent par ingestion, inhalation, absorption
cutanée ou injection.
Élimination
:
L'organisme (principalement le foie) tente de les transformer pour
les rendre hydrosolubles (solubles dans l'eau) afin de pouvoir les
excréter plus facilement dans les fluides biologiques. Ce processus
de détoxification passe par des réactions métaboliques (comme
l'action du cytochrome P450).
Toxicité
:
Lorsqu'ils s'accumulent ou dépassent les capacités de
transformation, ils peuvent provoquer des perturbations
endocriniennes, un rejet immunitaire ou une toxicité cellulaire
directe.
Pourquoi
le corps transforme-t-il les xénobiotiques ?
réduire la lipophilie ;
révéler une fonction chimique ;
rendre la substance éliminable ;
limiter sa concentration au site cible ;
parfois, malheureusement, créer un
métabolite plus réactif.
3/
Toxicocinétique
3,1/
Phase I : fonctionnalisation
Réaction
|
Enzymes ou familles
|
Effet typique
|
Oxydation
|
CYP450, FMO
|
Introduit ou révèle un groupe réactif
|
Réduction
|
Réductases
|
Modifie certains groupements
|
Hydrolyse
|
Estérases, amidases, époxydes hydrolases
|
Coupe ester, amide ou époxyde
|
👨🍳 La phase I ne signifie pas
“détoxification”. Elle rend la molécule différente.
Cytochromes
P450 : la boîte à outils polyvalente
La bioactivation de l’AFB1 implique notamment
CYP1A2, CYP3A4 et CYP2A6, conduisant à l’AFB1-8,9-époxyde,
intermédiaire électrophile réactif.
3,2/
Phase II : conjugaison
Conjugaison
|
Donneur
|
Exemple d’effet
|
Glucuronidation
|
Acide glucuronique
|
Augmente solubilité et excrétion biliaire/urinaire
|
Sulfatation
|
Sulfate activé
|
Transformation de petits phénols, alcools
|
Conjugaison au glutathion
|
Glutathion
|
Piégeage d’électrophiles
|
Acétylation
|
Acétyl-CoA
|
Transformation de certaines amines
|
Méthylation
|
SAM
|
Peut inactiver, activer ou modifier la mobilité selon le composé
|
👨🍳 Une conjugaison n’est pas toujours synonyme
d’inactivation. Certaines conjugaisons modifient surtout
le transport, la distribution ou la durée de présence
Le
glutathion : acteur de protection
Électrophile réactif + GSH (glutathion
réduit)
↓ [GST glutathion-S-transférase ]
conjugué moins réactif
ex :
AFB1-époxyde
↓
aduit ADN si non neutralisé
ou
conjugué GSH si GST efficace
le risque n’est pas entièrement déterminé par
la dose externe.
3,3/
Phase III : transport et élimination
Localisation
|
Transporteurs et logique
|
Sortie
|
Entérocyte
|
Rejet vers lumière intestinale ou passage sanguin
|
Fèces / circulation
|
Hépatocyte
|
Export vers bile ou sang
|
Fèces / rein
|
Rein
|
Filtration, sécrétion, réabsorption
|
Urine
|
deux
grandes superfamilles de transporteurs membranaires qui font circuler
nutriments, ions, métabolites, médicaments et xénobiotiques à
travers les membranes cellulaires :
Mode
|
Principe
|
Exemple conceptuel
|
Diffusion facilitée
|
La molécule suit son gradient
|
Entrée d’un soluté sans ATP direct
|
Symport / cotransport
|
Deux substances vont dans la même direction ; le gradient de
l’une entraîne l’autre
|
Soluté + Na⁺ vers l’intérieur
|
Antiport / échange
|
Une substance entre pendant qu’une autre sort
|
Échange organique anionique ou cationique
|
3,4
/ synthèse : métabolisation
en 3 phases
|
Fonction
|
rôle
|
Réactions
|
acteurs
|
I
|
Fonctionnalisation
|
La molécule est modifiée ou clivée ; un groupe fonctionnel est
révélé ou introduit
|
oxydation, réduction, hydrolyse
|
CYP450, estérases, réductases
|
II
|
Conjugaison
|
La molécule ou son métabolite est liée à un composé endogène
|
glucuronidation, sulfatation, acétylation, méthylation
|
glutathion, glucuronide, sulfate, acétyl
|
III
|
Transport
|
La molécule ou le conjugué franchit une membrane via des
transporteurs
|
excrétion intestinale, urinaire ou biliaire
|
Transporteurs ABC et SLC
|
👨🍳
Les
phases I, II et III décrivent les étapes fonctionnelles de la
biotransformation et du transport des xénobiotiques. Elles ne sont
pas nécessairement strictement successives : une molécule peut
subir seulement une phase I, seulement une phase II, ou aucune des
deux avant son élimination.
La phase I peut rendre une molécule plus
hydrosoluble, mais elle peut aussi créer un intermédiaire réactif.
La phase II contribue souvent à l’élimination,
sans être une garantie absolue
Les enzymes de phase I, II et les transporteurs de
phase III sont classiquement présentés comme les trois grands
ensembles du métabolisme des xénobiotiques ; l’objectif général
est souvent d’augmenter la polarité et de faciliter l’élimination,
sans que cela garantisse l’absence de métabolites réactifs.
la
lipophilie pose problème
Molécule lipophile→Phase I : fonctionnaliser→Phase II : conjuguer→Phase III : transporter→urine ou bile
Une molécule lipophile :
traverse facilement les membranes ;
peut se distribuer dans les tissus adipeux ;
est moins facilement éliminée dans l’urine
;
peut subir une réabsorption ;
demande
souvent une transformation ou un transport actif.
Les organes de la toxicocinétique
👨🍳 Le foie n’est pas une
station d’épuration
Le foie ne reconnaît pas le “bien” et le
“mal”. Il transforme des structures chimiques. Le résultat peut
être une élimination facilitée, une persistance, ou une
bioactivation.
Le
cycle entérohépatique
Le premier passage intestinal et hépatique :
intestin→veine porte→foie→circulation générale
conjugué biliaire→intestin→déconjugaison par microbiote→réabsorption→foie
Le microbiote peut prolonger la présence d’une
molécule dans l’organisme en déconjuguant certains métabolites
excrétés dans la bile.
La dose avalée n’est
pas la dose qui atteint le cerveau, le foie ou un récepteur.
4/
Variations individuelles
4,1/
Microbiote
Le microbiote, un partenaire métabolique
Menu 4
|
Menu 5
|
Fermentation
|
Fermentation de fibres dans le côlon
|
Hydrolyse
|
Hydrolyse de glucuronides et de glycosides
|
Décarboxylation
|
Décarboxylation d'acides aminés
|
Réduction
|
Réduction (azoreductases, etc.)
|
Exemple
1 :
Le butyrate est la
source d'énergie principale des colonocytes.
C'est l'exemple le plus simple d'une transformation microbienne qui
bénéficie à l'hôte : ce que le menu 4 décrivait comme la
transformation de la matrice alimentaire devient, dans l'intestin,
une transformation en metabolites utiles.
Fibres
alimentaires (non digérées dans l'intestin grêle)
↓
fermentation
par le microbiote colique
AGCC :
acides gras à chaîne courte : acétate, propionate, butyrate
Les AGCC [SCFA] exercent des effets positifs
chez l'hôte : ils pénètrent dans les cellules épithéliales
intestinales par trois voies :
la diffusion passive,
les récepteurs couplés aux protéines G
[GPCR], et
le transport actif médié par
MonoCarboxylate Transporter 1 [SMCT1 (couplé au sodium) et MCT1
(couplé au proton)].
Les
AGCC agissent principalement en activant les récepteurs couplés aux
protéines G, ou en inhibant les histones déacétylases [HDAC] :
les enzymes qui compactent la chromatine en retirant les acétyles
des histones. Les AGCC (notamment le butyrate) inhibent
les HDACs, ce qui maintient la chromatine ouverte et facilite
l'expression de certains gènes.
SCFAs
: en français, on écrit aussi simplement AGCC,
et on retrouve fréquemment « acides gras volatils » (AGV) comme
synonyme dans la littérature francophone — attention donc, ce
n'est pas une autre notion.
GPCRs : récepteur membranaire
lié à une protéine G : ce sont les récepteurs par lesquels
les AGCC signalent leur présence à la cellule, via une protéine G.
SMCT1 / MCT1 : (MonoCarboxylate
Transporter 1) ce sont les deux transporteurs membranaires
qui acheminent les AGCC à travers la membrane cellulaire. SMCT1 est
couplé au sodium, MCT1 au proton (H⁺) : les deux utilisent donc un
gradient ionique comme force motrice.
Exemple 2
: certaines
bactéries intestinales produisent des amines biogènes par
décarboxylation d'acides aminés (histidine → histamine, tyrosine
→ tyramine), ce qui prolonge l'exposition aux amines déjà
présentes dans les aliments fermentés.
Le microbiote n'est pas un simple spectateur
de l'ADME : il peut intervenir à plusieurs étapes.
Il ne remplace pas le foie : il complète son
répertoire, avec des substrats et des localisations différentes.
Ces
transformations microbiennes sont les mêmes familles de réactions
que celles du menu 4 — même logique, autre milieu, autres
conséquences.
Le
microbiote intestinal porte un répertoire enzymatique que l'hôte
n'a pas, ou pas au même endroit.
Il ne fait pas double emploi avec le foie : il intervient en
amont (dans la
lumière intestinale, avant absorption) et en
aval (sur des
molécules déjà absorbées puis re-excrétées dans la bile).
Dans l'aliment, les microbes transforment la
matrice ; dans l'intestin, ils transforment ce qui leur parvient.
Le microbiote dans le métabolisme des
xénobiotiques
Composé
↓conjugaison
hépatique (phase II)
glucuronide
↓bile
↓intestin
↓déconjugaison
par β-glucuronidase microbienne
composé
déconjugué
↓↓
Deux issues
possibles :
Élimination
fécale : Le composé déconjugué part dans les selles
Réabsorption :
Le composé déconjugué repasse la muqueuse, revient au foie via la
veine porte : c'est le cycle entéro-hépatique
Une conjugaison hépatique n'est pas toujours
la fin du trajet.
La déconjugaison ne signifie pas automatiquement
bioactivation toxique. Le composé libéré peut retrouver une
activité, être réabsorbé ou être éliminé dans les selles.
Toutes les glucuronidations ne correspondent pas à
une détoxification : le microbiote peut prolonger la durée de
présence d'une molécule dans l'organisme, ce qui n'est ni toujours
bon ni toujours mauvais.
La conséquence dépend de la molécule et du
contexte : ce n'est pas un mécanisme universellement dangereux.
Sources :
Dysbiose et transformations
Perturber le microbiote, c'est modifier ses
transformations chimiques, mais aussi sa résistance à la
colonisation. Ce sont deux fonctions liées
Après une antibiothérapie, le microbiote
peut être déséquilibré. Des souches toxinogènes de
Clostridioides difficile peuvent alors proliférer et produire les
toxines A et B, responsables de lésions de
la muqueuse colique et d’une inflammation pouvant aller jusqu’à
la colite pseudomembraneuse.
Cf menu 7
4,2/
Enzymes
Lactose -(lactase)→ glucose + galactose
Si l’hydrolyse est insuffisante :
lactose non absorbé→colon→fermentation microbienne→gaz + acides organiques + effet osmotique
Une diarrhée osmotique est une diarrhée liquide
causée par la présence dans l'intestin de substances non absorbées
qui attirent l'eau par effet osmotique.
un effet alimentaire peut résulter :
l’intolérance est-elle une maladie ?
Génétique => polymorphisme lactase
certains tolèrent = lactase-persistent, autres
non = lactase-non-persistent
plusieurs nuances :
Non-persistance de la lactase :
Diminution physiologique de l’activité lactasique après
l’enfance
Malabsorption du lactose : Lactose
insuffisamment hydrolysé et absorbé
Intolérance au lactose : Symptômes
après ingestion, dépendant de la dose et du microbiote
Allergie aux protéines de lait :
Réponse immunitaire aux protéines du lait ; mécanisme immunitaire
(IgE, histamine) totalement différent
On peut avoir une faible activité lactasique sans
symptômes, et des symptômes dépendent de la quantité de lactose,
du repas, de la vitesse de transit et du microbiote.
élevage, lait et sélection naturelle
L’élevage laitier a créé une nouvelle
ressource alimentaire. Dans plusieurs populations, des variants
maintenant l’expression de la lactase à l’âge adulte ont été
favorisés par sélection naturelle.
Mais nuance importante :
ce n’est pas « une mutation européenne »
;
plusieurs mutations de régulation sont
apparues indépendamment ;
l’environnement culturel a modifié les
pressions de sélection biologique.
La persistance de la lactase est précisément
étudiée comme une adaptation évolutive récente associée à
l’élevage et à la consommation de lait dans diverses populations
humaines.
Persistance
de la lactase : une évolution récente et plurielle
La non-persistance de la lactase
après le sevrage est l’état ancestral humain.
La persistance à l’âge adulte est apparue
indépendamment dans plusieurs populations pastorales.
l’enzyme est codée par gène LCT
; exprimée à la surface des entérocytes
région régulatrice MCM6,
en amont de LCT ;
les variants associés à la persistance sont
souvent situés dans MCM6
le variant européen −13910T-13910T−13910T
n’est pas le seul au monde ;
plusieurs variants distincts existent en
Afrique et au Moyen-Orient.
Environ 30 à 35% de la population mondiale
conserverait une activité lactasique importante à l’âge adulte,
avec de très fortes variations géographiques.
Variation d’enzyme => de gènes
4,3/
Génôme
Un polymorphisme génétique est
une variation fréquente de la séquence d’ADN entre individus.
Certaines variations modifient l’expression, la stabilité ou
l’activité d’une protéine.
☐ ALDH (alcool) : métaboliseurs rapides
vs lents, flush reaction 50 % des Asiatiques
☐ CYP1A2 (caféine) : élimination 3-5h vs
8-10h
☐ Lactase-persistent vs
lactase-non-persistent (65% monde)
|
Éthanol
|
Caféine
|
Lactase
|
Métabolisme
|
hépatique d’un xénobiotique
|
hépatique d’un xénobiotique
|
intestinal d’une enzyme digestive
|
Génôme
|
ALDH2, aussi ADH1B
|
CYP1A2, aussi AHR, ADORA2A
|
MCM6 / LCT
|
Variation
|
Vitesse d’élimination de l’acétaldéhyde
|
Vitesse du métabolisme hépatiques+ sensibilité caféine
|
Persistance ou non de lactase intestinale
|
Conséquence
|
acétaldéhyde sanguin
|
caféine sanguine
|
Lactose colique
|
Effet observable
|
Flush, tachycardie, nausée, toxicité
|
Nervosité, palpitations, insomnie,
|
Gaz, ballonnements, douleur, diarrhée
|
|
Polymorphisme pharmacogénétique ; variation toxicocinétique du
métabolisme
|
Polymorphisme de persistance de la lactase ; physiologie
digestive, pas une ADME classique
|
👨🍳 Le génotype ne prédit pas
directement le symptôme. Il influence une fonction biologique —
activité enzymatique, expression d’une enzyme digestive ou
sensibilité d’un récepteur — qui modifie l’exposition interne
et, avec les facteurs de contexte, l’effet observable.
Le phénotype observé dépend aussi de la dose,
du repas, du microbiote, des médicaments, du tabac, de l’âge et
de l’état de santé.
Deux personnes peuvent ingérer le même aliment,
mais ne pas absorber la même quantité de molécule active, ne pas
la transformer à la même vitesse et ne pas répondre de la même
manière.
Génotype
↓
Fonction enzymatique, expression ou sensibilité
↓
Exposition interne / substrat disponible
↓
Effet observable
↑
Dose · repas · microbiote · médicaments ·
tabac · âge · maladies
Génotype
≠ destin
La même dose ingérée ne produit pas
nécessairement la même concentration interne, ni le même effet,
chez deux personnes.
La plupart des variants n’ont pas d’effet
détectable.
Certains modifient l’activité d’une
enzyme, d’un récepteur ou d’un transporteur.
Le phénotype dépend aussi de
l’environnement : alimentation, médicaments, tabac, âge,
grossesse, microbiote, fonction hépatique et rénale.
On ne peut pas déduire une réaction
individuelle complète à partir d’un seul génotype.
5/
Dose-réponse : concept central
5,1/
Relation dose-réponse / dose-effet
Ne
pas confondre dose et effet
Dose administrée = Quantité ingérée
Exposition = Contact réel avec la substance
Dose interne = Quantité absorbée
Concentration = Quantité par volume ou masse dans
un compartiment
Dose au site cible = Quantité réellement
disponible près de la cible
Effet = Réponse biologique mesurée
Risque = Probabilité et gravité d’un effet
dans une situation donnée
Biodisponibilité : fraction de
la dose administrée qui atteint la circulation générale.
C'est une porte d'entrée — la molécule est dans le sang, mais
rien ne dit où elle ira ensuite.
Dose au site cible : quantité
réellement disponible au niveau du site d'action
(organe, cellule, récepteur, ADN). C'est le point d'arrivée — et
c'est elle qui détermine l'effet.
Expression
|
Question posée
|
Exemple
|
Relation dose–effet
|
Comment l’intensité d’un effet varie-t-elle
avec la dose ?
|
Degré de sédation selon l’alcoolémie
|
Relation dose–réponse
|
Quelle proportion d’individus présente
l’effet selon la dose ?
|
Pourcentage de sujets présentant nausées à une dose donnée
|
Une
courbe dose–effet est individuelle
Une
courbe dose–réponse est populationnelle
Seuil,
NOAEL, LOAEL, BMD
Acronyme
|
Anglais
|
Français usuel
|
Idée essentielle
|
NOAEL
|
No Observed Adverse Effect Level
|
DSEO : dose sans effet néfaste observé
|
Plus forte dose testée sans effet indésirable observé
|
LOAEL
|
Lowest Observed Adverse Effect Level
|
DMEO : dose minimale avec effet néfaste observé
|
Plus faible dose testée produisant un effet indésirable observé
|
BMD
|
Benchmark Dose
|
Dose repère / dose de référence modélisée
|
Dose calculée par modélisation correspondant à un effet faible
prédéfini. Dose associée à un changement de réponse
prédéfini, estimée par modèle
|
Dose de référence
|
|
|
Valeur protectrice dérivée d’une évaluation du risque
|
Ces outils ne sont pas des propriétés absolues
d’une molécule ; ils dépendent de l’étude, de l’espèce, de
l’effet choisi et des incertitudes.
5,2/ L’important c’est la dose »
Concept fondamental : la même substance
peut être bénéfique, neutre ou mortelle selon la DOSE.
L'aphorisme classique : « c'est la dose
qui fait le poison. » Paracelse, ~1500
Une dose aiguë correspond à une exposition
courte et souvent intense, produisant des effets rapides et parfois
sévères ; une dose chronique correspond à des expositions répétées
sur le long terme, générant des effets cumulatifs, souvent
irréversibles (lésions d’organes, cancers), même à faibles
doses.
Exemple éthylique :
Dose aiguë (binge drinking) => Pic
d’éthanolémie → ivresse, troubles de coordination, coma
éthylique, accidents. Effet réversible si la dose n’est pas
mortelle.
Dose chronique (consommation quotidienne sur des
années, même à doses modérées) => risque accru de Cirrhose,
pancréatite chronique, Cancers (œsophage, foie, sein, etc.),
Neuropathies, troubles cognitifs
Exposition aiguë
|
Exposition chronique
|
Forte dose, durée courte
|
Faibles ou modérées doses répétées
|
Effets rapides
|
Effets différés, cumulatifs ou probabilistes
|
la pente de la courbe diffère par substance.
Alcool :
1 verre (15 mL) : relaxation légère, bon pour la
santé
3 verres (45 mL) : intoxication, accident
1 bouteille (750 mL) : coma éthylique, mort
possible
Toxine botulique :
0,07 mg (70 ng/kg pour 70 kg) : dose mortelle
Aflatoxine B1 :
0,001 ppb (part per billion) : accumulation longue
durée
1 ppb : très haut risque court/moyen terme
5,3/
La dose n’est pas la seule variable
Risque =
f(dose, durée, voie, biodisponibilité, terrain)
Distinguez :
dose aiguë : exposition
intense sur une courte durée ;
dose chronique : expositions
répétées ;
effet aigu : coma,
vomissements, paralysie ;
effet chronique : cancer,
cirrhose, atteinte neurologique.
Une faible dose ne
signifie pas automatiquement absence de risque ; elle peut signifier
un risque faible, différé, probabiliste ou dépendant d’une
exposition répétée
Facteurs qui modifient la relation dose-réponse
:
âge: enfant / adulte → métabolisme
différent
poids corporel : 50 kg vs 80 kg → même
dose, concentration dans le sang différente
sexe : femme vs homme → [eau] corporelle
différente, capacité métabolique (ADH) variable
grossesse
microbiote
état hépatique ; rénal : hépatite,
cirrhose → capacité détox réduite
médicaments : inductent/inhibent CYP3A4
alimentation : déficience nutriments →
enzymes moins efficaces
génétique : polymorphismes enzymes
(CYP3A4, ALDH) → métabolisme lent/rapide
historique d'exposition : co-expositions,
consommation chronique d'alcool → foie adapté (meilleure ADH) →
tolérance
Application au Tchin Tchin : la toxine
botulique est si puissante que même une minuscule dose (ng/kg)
suffit à paralyser. Il n'y a pas de « seuil de dose sûr ». Même
une cuiller à café peut tuer.
Application à l'alcool : même dose
d'alcool peut être « sûre » (1 verre) ou dangereuse (5 verres)
selon la personne et le contexte (jeûne vs nourriture).
nuance épistémologique :
Les relations non monotones : exception à comprendre
Toutes les courbes ne sont pas strictement
linéaires ou monotones. Pour certains nutriments ou substances
endocrinoactives, la pente peut changer selon la dose, le récepteur,
la toxicocinétique ou la toxicodynamique.
L’EFSA définit une relation non monotone comme
une relation dont la pente change de signe au moins une fois ; cette
non-monotonicité peut résulter de phénomènes toxicocinétiques,
toxicodynamiques ou de la superposition de mécanismes.
Toutes les relations dose–effet ne sont
pas monotones.
Une relation monotone augmente ou diminue de
façon continue avec la dose.
Une relation non monotone change de direction
: la pente devient positive puis négative, ou l’inverse.
Elle peut prendre une forme en U
ou en U inversé.
Elle peut résulter de phénomènes
toxicocinétiques, toxicodynamiques ou de la superposition de
plusieurs mécanismes.
Exemples :
Sélénium : carence →
statut optimal → sélénose.
Substances endocrinoactives :
effets possibles à faible dose, avec une réponse qui ne suit pas
nécessairement la tendance observée à forte dose.
NB : « Plus de dose »
ne signifie pas toujours « plus d’effet » : la forme de la
relation dose–réponse doit être établie expérimentalement.
Relier toxicocinétique et
toxicodynamique : la forme de la courbe peut venir de la
distribution, du métabolisme, de la saturation, de la régulation
des récepteurs ou de mécanismes opposés.
Certaines substances peuvent produire des effets à
faible dose différents de ceux observés à forte dose. Cela ne
signifie pas que les faibles doses soient toujours plus toxiques :
cela signifie que la relation dose–effet doit être étudiée sur
toute la gamme pertinente d’exposition.
🗝️ Vocabulaire : ADME,
absorption, distribution, métabolisme, excrétion, biotransformation
biodisponibilité,
bioactivation, détoxification, toxicocinétique dose-réponse
Polymorphisme
génétique
Vocabulaire : Enzyme · substrat · réaction
enzymatique · jonction neuromusculaire · SNARE (protéine) ·
acétylcholine · MAO-A (monoamine-oxydase A) · HNMT (histamine
N-méthyltransférase) · récepteur
☕
Pause (15 min)
Rembrandt. 1632. Leçon d'anatomie du professeur Tulp. huile/toile.
169,5 /216,5. Mauritshuis, La Haye
🧀
Fromage — Suivre une molécule dans le corps
QRC
Question 1 : Pourquoi boire alcool lentement est
moins dangereux que boire vite (même quantité totale) ?
Réponse : foie enzymes ALDH peuvent suivre le
rythme lent, acétaldéhyde n'accumule pas. Si vite, accumulation →
nausée, coma alcoolique.
Question 2 : Aflatoxine B1 cause cancer.
Pouvez-vous vous protéger en prenant un produit "détox"
du foie ?
Réponse attendue : Non. AFB1 bioactivation crée
époxyde irréversible qui se lie ADN très rapidement. Pas
d'antidote. Seule prévention = ne pas manger aflatoxine (sélection
rigoureuse aliments).
Question 3 : si on avait fait chauffer les
sardines contaminées avant de les servir, aurait-on évité le
botulisme ?
Réponse attendue : la toxine botulique est une
protéine et peut être dénaturée par la chaleur.
Exercice
: Suivre une molécule dans le corps
Fiche questionnaire pour chaque substance.
Étape
|
Question
|
Source alimentaire
|
Dans quel aliment la substance est-elle présente ?
|
Absorption
|
Passe-t-elle dans l’organisme ? Où ?
|
Distribution
|
Quelle est sa cible ou son organe principal ?
|
Métabolisme
|
Est-elle transformée ? Par quelle voie générale ?
|
Excrétion
|
Sous quelle forme quitte-t-elle l’organisme ?
|
Effet
|
Détoxification, bioactivation ou action directe ?
|
Incertitudes
|
Que ne peut-on pas conclure avec les données ?
|
🍷
Alcool détoxification
🧫
Toxine botulique directe
🌾 Aflatoxine B1 bioactivation
Réalisez l’ADME de quelques substances :
Entérotoxine Staphylococcus aureus
Lactose
Caféine
Tanins
Staphylococcus
aureus
↓ [synthèse protéique dans la matrice]
entérotoxine active thermostable
↓ [Absorption]
Récepteurs intestinaux
↓ [pas de métabolisme hépatique]
hyperperméabilité (l’intestin « fuit »)
↓ [pas d’excrétion urinaire]
diarrhée
NB :
Résistante à la chaleur (100°C) → la cuisson
ne l'élimine pas
Incubation courte (1-6h) car toxine pré-formée
intolérance lactose
Différence clé vs 3 premiers :
Alcool : détoxification réussie (foie
transforme)
AFB1 : bioactivation catastrophique (foie
rend pire)
Toxine botulique : action directe (pas foie
impliqué)
Lactose : ABSENCE enzyme
(lactase manquante/non-fonctionnelle)
ADME lactose normal :
Lactose (disaccharide)
↓ [Enzyme lactase
intestin]
Glucose + Galactose
↓ [Absorption
intestin]
Sang → utilisé corps
ADME lactose intolérance :
Lactose (pas de lactase)
↓ [NON digéré]
Lactose persiste intestin
↓ [Fermentation
microbiota]
Gaz CO₂/H₂/CH₄ →
ballonnements
Acides organiques →
diarrhée osmotique
même aliment, terrains génétiques
différents (lactase+/lactase-) = réactions opposées
cf menu 6
Cas d'école : ADME échouée par enzyme
manquante et non pas par toxine
ADME
caféine :
Caféine (alcaloïde)
↓ [Absorption rapide 99%]
Sang rapidement
↓ [Métabolisme CYP1A2 foie]
Paraxanthine + autres métabolites
↓ [Excrétion urine]
Éliminée 5-6 heures
ADME
tanins :
Tanins (polyphénols polymères)
↓ [Absorption très basse (~5%)]
Majorité non-absorbée
↓ [Fermentation microbiota intestinal]
Clivage polyphénols par bactéries
↓ [Acides phénoliques absorbés]
Métabolisme foie (conjugaison)
↓ [Excrétion urine]
rein
Le
polymorphisme de CYP1A2 modifie principalement la toxicocinétique de
la caféine, c'est-à-dire la vitesse de son métabolisme hépatique.
À distinguer d'ADORA2A, qui affecte plutôt la sensibilité
pharmacodynamique (anxiété, sommeil) cf menu 6
Même
café, deux réactions : l'effet observable dépend d'un
phénotype multifactoriel : génotype, repas, tabac (qui induit
CYP1A2), médicaments, grossesse, âge et fonction hépatique.
Tournesol « soigne » le capitaine
Hadock dans le dernier album de Tintin
L'acétaldéhyde est trop toxique, le corps a
développé une ALDH pour le convertir rapidement en acétate
inoffensif.
Si l’ALDH est bloquée (par
Disulfiram/Antabuse), l'acétaldéhyde s'accumule → nausées
terribles => dissuasion alcoolique.
Le “flush” facial lié à l’alcool : polymorphisme ADH/ALDH
Contexte : le “Asian flush”
Le “Asian flush” (ou “Asian
glow”, “syndrome du rougissement asiatique”) est une réaction
cutanée caractérisée par un rougissement rapide du visage,
du cou et parfois des épaules après consommation
d’alcool.
Il touche environ 8% de la population
mondiale (≈ 560 millions de personnes), principalement
d’origine est‑asiatique (Chinois, Japonais,
Coréens, certains Sud‑Est asiatiques).
Métabolisme normal de l’éthanol
L’alcool (éthanol) est métabolisé en deux
étapes principales :
Éthanol → Acétaldéhyde
Acétaldéhyde → Acétate (acide
acétique)
Polymorphismes génétiques chez les Asiatiques de l’Est
Deux variants génétiques expliquent le flush :
ADH1B2 (ou ADH22)
– enzyme “hyperactive”
Fréquente chez ≈ 80% des Asiatiques de
l’Est.
Transforme l’éthanol en acétaldéhyde 40
à 100 fois plus vite que la forme normale.
Résultat : production rapide et
massive d’acétaldéhyde après ingestion d’alcool.
ALDH22 – enzyme
“déficiente” ou inactive
Présente chez ≈ 50% des Asiatiques de
l’Est (≈ 36% de la population asiatique globale).
Réduit fortement l’activité de l’ALDH2
(hétérozygotes : activité ≈ 10–40% ; homozygotes : quasi
nulle).
Résultat : accumulation
d’acétaldéhyde car il n’est pas correctement
dégradé.
Conséquences physiologiques : le “flush”
L’accumulation d’acétaldéhyde
provoque une vasodilatation et des symptômes
d’intolérance :
Rougeurs faciales (flush),
sensation de chaleur
Tachycardie, palpitations
Maux de tête, vertiges
Nausées, troubles digestifs
Hypotension, faiblesse
musculaire
Ces symptômes ressemblent à l’effet
“Antabuse” (disulfirame), un médicament utilisé pour
traiter l’alcoolisme en bloquant l’ALDH.
Fréquences selon les populations
Population
|
ADH1B*2 (hyperactive)
|
ALDH2*2 (déficiente)
|
Japonais
|
≈ 80%
|
≈ 40%
|
Chinois (Han)
|
≈ 80%
|
≈ 30%
|
Coréens
|
≈ 80%
|
≈ 25–27%
|
Vietnamiens
|
—
|
≈ 53%
|
Caucasiens
|
Rare
|
Très rare (< 5%)
|
“Asian flush” est causé par un polymorphisme
génétique fréquent chez les Asiatiques de l’Est : une ADH
hyperactive (ADH1B2) produit rapidement de l’acétaldéhyde,
tandis qu’une ALDH2 déficiente (ALDH22) l’élimine mal,
entraînant rougeurs, tachycardie et un risque accru de cancer en cas
de consommation.
Polymorphisme ADH/ALDH et flush facial (Asian flush)
Métabolisme normal de l’alcool
Étape 1 : ADH (alcool
déshydrogénase) transforme l’éthanol en acétaldéhyde
(toxique).
Étape 2 : ALDH2 (aldéhyde
déshydrogénase 2) transforme l’acétaldéhyde en
acétate (peu toxique, éliminé facilement).
Polymorphismes génétiques en Asie
de l’Est
Mécanisme du flush facial
Combinaison ADH “rapide” + ALDH2 “lente”
= accumulation d’acétaldéhyde dans le sang.
L’acétaldéhyde provoque une
vasodilatation importante → rougeur du visage et
du cou, sensation de chaleur, tachycardie, nausées, maux de tête.
Conséquences cliniques et de santé
publique
Variabilité : le flush lié à ALDH2
le variant ALDH2*2 réduit l’activité de
l’ALDH2 ;
certains variants ADH peuvent accélérer la
production d’acétaldéhyde ;
l’acétaldéhyde s’accumule ;
rougeurs, chaleur, palpitations et nausées
peuvent apparaître ;
ce n’est pas une allergie ;
le flush n’est pas un simple « marqueur de
métabolisme lent » : il dépend de plusieurs facteurs génétiques
et physiologiques.
Polymorphisme ALDH
Génotype ALDH*1 : métaboliseurs rapides
(Européens généralement)
Génotype ALDH*2 : métaboliseurs lents
(Asiatiques 50%, "flush reaction")
Quizz
« Le flush est une allergie à l’alcool »
FAUX : c’est généralement une accumulation
d’acétaldéhyde liée au métabolisme
« Le flush protège complètement »
FAUX : Il peut rendre la consommation
désagréable, mais ne protège pas si la personne consomme malgré
tout
« Une personne qui flush ne doit pas boire “un
peu moins” seulement »
VRAI : L’acétaldéhyde augmente le risque
de dommages liés à l’alcool ; ce n’est pas un simple inconfort
« Les différences sont purement ethniques »
FAUX : Elles sont génétiques, individuelles
et distribuées différemment selon les populations
Diarrhée associée aux antibiotiques (DAA) et colite à
Clostridioides difficile
1. Diarrhée associée aux antibiotiques (DAA)
La diarrhée associée aux antibiotiques
est un effet indésirable fréquent :
2. Clostridioides difficile : bactérie opportuniste
C. difficile* est une bactérie
anaérobie à Gram positif, sporulée, naturellement
présente chez 1 à 3% des adultes sains sans causer
de maladie.
Facteurs de risque :
Antibiothérapie récente
(dans les 8 dernières semaines)
Hospitalisation ou séjour
en établissement de soins de longue durée
Âge > 65 ans,
comorbidités, immunodépression
Chirurgie digestive,
chimiothérapie
Inhibiteurs de la pompe à protons
(IPP)
Antibiotiques les plus incriminés
:
3. Mécanisme pathogène : de la DAA à la colite pseudomembraneuse
Lorsque le microbiote est perturbé par les
antibiotiques :
C. difficile* (souvent déjà
présent ou acquis à l’hôpital) prolifère de
façon incontrôlée.
Les souches toxinogènes
produisent deux toxines principales :
Ces toxines endommagent la muqueuse
du côlon, provoquant une inflammation et
une colite pseudomembraneuse (fausses membranes de
fibrine, mucus, cellules inflammatoires).
4. Symptômes cliniques
Les symptômes apparaissent pendant ou
jusqu’à 8 semaines après l’antibiothérapie :
Diarrhée aqueuse (≥ 3
selles/j pendant ≥ 2 jours), parfois glaireuse,
verdâtre, parfois sanglante
Douleurs abdominales,
crampes
Fièvre, frissons
Nausées, vomissements,
perte d’appétit
Déshydratation, fatigue
intense
Dans les formes graves : iléus,
mégacôlon toxique, perforation, sepsis
5. Diagnostic
Le diagnostic repose sur :
6. Traitement
Première étape :
Arrêter l’antibiotique en cause
si possible (guérit ≈ 25% des patients en 3 jours).
Réhydratation (orale ou IV
selon la sévérité).
Éviter les antidiarrhéiques
(ralentissent l’élimination des toxines).
Antibiothérapie ciblée (si
diarrhée sévère ou confirmation de C. difficile) :
Vancomycine orale (125 mg ×
4/j pendant 10 jours) – traitement de première ligne
Fidaxomicine (200 mg × 2/j
pendant 10 jours) – alternative, moins de récidives
Métronidazole (500 mg ×
3/j) – réservé aux formes légères ou en cas d’indisponibilité
des autres
Cas graves ou récidivants :
7. Prévention
Limiter l’usage inapproprié
d’antibiotiques (bonnes pratiques de prescription).
Hygiène stricte (lavage des
mains à l’eau et au savon, désinfection des surfaces avec
produits sporicides).
Probiotiques : rôle
controversé, certaines souches (Saccharomyces boulardii,
Lactobacillus) peuvent réduire le risque de DAA, mais pas
de consensus ferme.
La diarrhée associée aux antibiotiques touche
5–25% des patients ; dans 10–20% des cas, elle est due à
Clostridioides difficile, une bactérie opportuniste qui
prolifère après perturbation du microbiote et produit des toxines
responsables d’une colite pseudomembraneuse potentiellement grave.
Quizz
Question 1 —
Le mécanisme
Pourquoi un traitement antibiotique
peut-il favoriser une infection à Clostridioides
difficile ?
Réponse attendue : L’antibiotique
perturbe l’équilibre du microbiote intestinal. Cette dysbiose
réduit la résistance à la colonisation et libère une niche
écologique. Les spores de C. difficile peuvent alors
germer, se multiplier et produire des toxines.
NB :
L’antibiotique ne « crée » pas
directement la maladie.
Il modifie l’écosystème intestinal.
C. difficile profite de cette
perturbation pour coloniser et exprimer son pouvoir pathogène.
Clostridium difficile est une cause
fréquente de diarrhée associée aux antibiotiques ; l’exposition
antibiotique, notamment aux fluoroquinolones, céphalosporines de
3e/4e génération et clindamycine, est un facteur de risque majeur.
Question
2 — Pourquoi les spores ?
Pourquoi C. difficile
est-il particulièrement difficile à éliminer dans l’environnement
hospitalier ?
Réponse attendue : Parce qu’il
forme des spores très résistantes. Elles survivent
longtemps sur les surfaces, résistent à de nombreux désinfectants
et peuvent être ingérées, puis germer dans l’intestin lorsque
les conditions deviennent favorables.
NB :
Les spores expliquent la persistance
environnementale.
Les solutions hydroalcooliques ne détruisent
pas efficacement les spores.
Le lavage des mains à l’eau et au savon,
ainsi que le nettoyage adapté des surfaces, sont essentiels.
Les spores de C. difficile ne sont pas
inactivées par les solutions hydroalcooliques ; leur persistance
environnementale justifie des mesures d’hygiène et de désinfection
spécifiques. 1736
Question 3 — Diagnostic : piège classique
Un patient sous antibiotiques développe
une diarrhée. Peut-on diagnostiquer une infection à C.
difficile uniquement parce que l’on détecte le gène
de la toxine B par PCR dans les selles ?
Réponse attendue : Non, pas à
elle seule. La PCR détecte la présence d’une souche porteuse du
gène de la toxine, mais ne prouve pas nécessairement que la toxine
est produite ou responsable des symptômes. Le diagnostic repose sur
un tableau clinique compatible associé à un
résultat microbiologique pertinent.
Formulation plus nuancée :
La PCR est très sensible pour détecter une
souche toxinogène, mais elle peut aussi détecter des porteurs
asymptomatiques. Un diagnostic solide associe diarrhée ou tableau
clinique compatible et mise en évidence d’une toxine libre ou
d’une souche toxinogène.
Le diagnostic d’infection à C. difficile
requiert un tableau clinique compatible associé soit à la détection
de toxine libre dans les selles, soit à l’identification d’une
souche toxinogène par PCR ou culture toxigénique. 1736
Question 4 — Prévention et raisonnement clinique
Parmi les mesures suivantes, lesquelles
sont pertinentes pour réduire le risque d’infection à C.
difficile ?
Prescrire des antibiotiques à large spectre
de façon systématique « par sécurité ».
Limiter la durée et l’indication des
antibiotiques.
Éviter les antibiotiques à haut risque
lorsqu’une alternative moins à risque est possible.
Utiliser systématiquement un antidiarrhéique
pour ralentir le transit.
Renforcer les précautions d’hygiène et le
nettoyage de l’environnement.
Réponse attendue : 2, 3 et 5.
Explication :
2 et 3 : le bon usage des
antibiotiques réduit la dysbiose et le risque de sélection ou de
colonisation par C. difficile.
5 : les précautions
d’hygiène limitent la transmission des spores.
1 : faux : l’usage inutile
d’antibiotiques à large spectre augmente le risque.
4 : faux : les ralentisseurs
du transit ne sont pas recommandés, car ils peuvent favoriser la
rétention de toxines et aggraver l’évolution.
Les antibiotiques à plus haut risque incluent
notamment la clindamycine, les céphalosporines de générations
récentes et les fluoroquinolones ; la maîtrise de leur prescription
est un levier central de prévention. 1731 Les recommandations
françaises précisent qu’il ne faut pas utiliser de traitement
ralentisseur du transit dans ce contexte.
Question bonus — Pour aller plus loin
Pourquoi une récidive d’infection à C.
difficile peut-elle survenir après un traitement adapté
?
Réponse attendue : Parce que le
microbiote intestinal reste perturbé après l’épisode initial et
que des spores peuvent persister. La récidive peut résulter d’une
rechute liée à la souche initiale ou d’une réinfection par une
autre souche.
Point à faire ressortir :
Le traitement élimine ou contrôle la
bactérie végétative.
Il ne restaure pas forcément un microbiote
diversifié et résilient.
La prévention des récidives passe donc
aussi par la restauration du microbiote dans certaines situations.
Les approches de restauration du microbiote, dont
la transplantation de microbiote fécal et certains biothérapeutiques
vivants, sont envisagées dans les infections récurrentes afin de
corriger la dysbiose.
Histoire des sciences — Menu 5
1. Paracelse, XVIe siècle : dose le poison
« Toutes choses sont poison, et rien n’est sans
poison ; seule la dose fait qu’une chose n’est pas un poison. »
mines, métaux, maladies professionnelles ;
rupture avec le modèle des humeurs ;
naissance de la toxicologie quantitative.
Paracelse est couramment considéré comme l’un
des fondateurs de la toxicologie moderne ; sa formule a préparé la
distinction moderne entre danger et risque, tout en nécessitant
aujourd’hui des nuances sur les faibles doses et les expositions
complexes. La phrase est fondatrice, mais insuffisante : l’effet
dépend aussi de la durée, de la voie, du moment de l’exposition,
de la substance, du mélange et de la susceptibilité individuelle.
2. Claude Bernard, XIXe siècle : le milieu intérieur
« Tous les liquides circulant, le sang et les
fluides organiques, constituent en réalité ce milieu intérieur. »
Claude Bernard, Introduction à l’étude de la médecine
expérimentale (1865)
Le corps ne reçoit pas passivement les substances
: il maintient et régule un milieu intérieur.
Claude Bernard 1850–1870 formule précisément
la distinction entre :
le milieu extérieur : air,
eau, aliments, contaminants ;
le milieu intérieur : sang,
lymphe, liquides extracellulaires qui baignent les cellules.
Walter Cannon 1920–1930 : formalise le terme
d’homéostasie
Pharmacocinétique et toxicocinétique du XXe
mesure de l’ADME
Aujourd’hui la Toxicologie intégrée :
exposition externe → concentration interne → effet biologique
3. Turkey X disease, 1960 : naissance de la mycotoxicologie moderne
mortalité massive de dindonneaux ;
lien avec tourteaux d’arachide brésiliens
;
Aspergillus flavus ;
identification des aflatoxines ;
nouvelle conception du risque : un aliment
visuellement banal peut contenir une molécule fongique très
active. 1570
L’énigme du “Turkey X disease” (1960)
Contexte historique
En 1960, au Royaume‑Uni,
une maladie mystérieuse frappe des dindonneaux :
des milliers meurent brutalement avec des symptômes hépatiques et
neurologiques sévères.
La maladie est baptisée “Turkey
X disease” (maladie X des dindes), le “X” signifiant
que la cause est inconnue.1
Découverte de la cause : les aflatoxines
Les enquêtes montrent que tous les lots de dindes
malades ont consommé un même aliment : des tourteaux
d’arachide (groundnut cake) importés du Brésil.
Des
chercheurs britanniques (notamment l’équipe de Blount)
isolent à partir de ces tourteaux une substance toxique produite par
un champignon, Aspergillus flavus*, qu’ils appellent
aflatoxine.
C’est la première identification claire
d’une mycotoxine comme cause d’une intoxication animale
massive.
L’énigme scientifique : les symptômes ne collent pas tout à fait
Par la suite, certains chercheurs remarquent que
tous les symptômes décrits dans le “Turkey X disease”
ne sont pas typiques d’une aflatoxicose pure (notamment
certains signes neurologiques et l’entérite
sévère).pubmed.ncbi.nlm.nih+1
Une hypothèse est alors
proposée : le tourteau contaminé contenait probablement plusieurs
mycotoxines produites simultanément par Aspergillus
flavus :
Aflatoxines (B1, B2, G1, G2) →
toxiques pour le foie, cancérigènes
Acide cyclopiazonique (CPA) →
mycotoxine souvent co‑produite avec les aflatoxines, capable
d’expliquer les signes neurologiques et digestifs observés
Des analyses rétrospectives ont effectivement
retrouvé de l’acide cyclopiazonique dans des
échantillons de tourteaux liés à l’épidémie.
Importance historique et scientifique
Le “Turkey X disease” a plusieurs impacts
majeurs :
Il marque la naissance de la recherche
moderne sur les mycotoxines.
Il conduit à la mise en place de réglementations
sur les aflatoxines dans les aliments (humains et animaux).
Il illustre parfaitement le concept de “maladie
X” : une épidémie dont la cause est inconnue au départ,
puis élucidée grâce à l’enquête épidémiologique et à la
chimie analytique.
“Turkey X disease” (1960) est une épidémie
mystérieuse chez les dindes, finalement élucidée comme une
intoxication par des mycotoxines (aflatoxines, probablement associées
à l’acide cyclopiazonique) produites par Aspergillus flavus
dans des tourteaux d’arachide contaminés.
4. BoTox : du poison à l’outil biomédical
Date
|
Lieu
|
Chercheur(s)
|
Étape décisive
|
1793–1817
|
Wurtemberg, Allemagne
|
Médecins et autorités locales
|
Épidémies associées à des saucisses et charcuteries ;
naissance de l’expression « empoisonnement par la saucisse »
(botulus = saucisse, en latin).
|
1817–1822
|
Wurtemberg, Allemagne
|
Justinus Kerner
|
Première description clinique détaillée du botulisme
alimentaire : paralysie flasque, atteinte neurologique et
insuffisance respiratoire. Kerner propose déjà qu’une très
faible dose du poison puisse avoir un intérêt thérapeutique.
|
1895–1897
|
Ellezelles, Belgique
|
Émile Pierre van Ermengem
|
Après une flambée de botulisme liée à du jambon fumé servi
lors d’un repas funéraire, il isole l’agent anaérobie,
qu’il nomme Bacillus botulinus ; l’espèce deviendra
Clostridium botulinum.
|
1920–1928
|
États-Unis
|
Hermann Sommer
|
Isolation d’une préparation brute de toxine botulique de type
A.
|
1940–1945
|
Camp Detrick, Maryland, États-Unis
|
Carl Lamanna, Edward Schantz, collaborateurs
|
Purification et production de toxine botulique A pour la
recherche ; les préparations disponibles après-guerre serviront
aux recherches physiologiques et médicales.
|
Début des années 1970
|
San Francisco, États-Unis
|
Alan B. Scott avec Edward Schantz
|
Développement d’injections de toxine botulique A comme
alternative à la chirurgie pour relâcher sélectivement des
muscles oculaires dans le strabisme.
|
1977–1978
|
San Francisco, États-Unis
|
Alan B. Scott
|
Premières injections thérapeutiques chez l’humain pour le
strabisme.
|
1989
|
États-Unis
|
FDA / Oculinum Inc.
|
Première autorisation de la FDA : toxine botulique A pour le
strabisme et le blépharospasme
chez les patients de 12 ans et plus.
|
1991
|
États-Unis
|
Allergan
|
Acquisition d’Oculinum ; le produit sera commercialisé sous le
nom Botox.
|
Années 1990–2020
|
Monde
|
Neurologues, ophtalmologues, dermatologues, rééducateurs
|
Extension des usages : dystonies, spasticité, migraine
chronique, hypersudation, puis indications esthétiques
encadrées.
|
🍎
Dessert — La formule à retenir
🧑M5.
Le corps transforme, active ou neutralise ce qu'il a absorbé.
L’effet
naît d’une rencontre
1. L'organisme absorbe,
distribue, transforme et élimine les molécules (toxicocinétique
ADME).
2. le métabolisme peut
provoquer détoxification, action, ou bioactivation des xénobiotiques
3. trois phases de
fonctionalisation, conjugaison et transport vers l’élimination.
4. enzymes, microbiote,
génôme et état physiologique modulent l’exposition interne
5.
L’effet dépend de la dose, de la durée, de la voie d’exposition
et du terrain biologique
🎒
Question à emporter
Toutes les transformations ont-elles le même sens
? Pourquoi ces transformations sont-elles parfois bénéfiques…
parfois dangereuses ?
Rendez-vous menu
6 !
🏆
digestif
Statut
: sommatif : compte dans la note de contrôle continu
📝 QCM / Wooclap
1.
Le cadre ADME
Q1 — Le A d'ADME Le A désigne
l'absorption : le passage de la molécule depuis le site d'exposition
(le plus souvent le tube digestif) vers la circulation générale.
Attention à ne pas confondre avec l'adsorption, terme physique sans
lien avec l'ADME qui désigne la fixation de molécules sur une
surface.
Q2 — Où va la molécule ? La
distribution répond à la question « où va la molécule ? » :
foie, rein, tissu adipeux, cerveau, etc. L'absorption répond plutôt
à « la molécule entre-t-elle ? ».
Q3 — Biodisponibilité La
biodisponibilité est la fraction de la dose administrée qui atteint
effectivement la circulation systémique. Elle dépend de la
solubilité, de la matrice alimentaire, du métabolisme intestinal et
du premier passage hépatique. Ce n'est pas la quantité totale
présente dans l'aliment : une partie peut ne jamais être absorbée.
Q4 — Premier passage hépatique Le
sang issu de l'intestin transite d'abord par le foie via la veine
porte. La molécule peut donc être métabolisée avant même
d'atteindre la circulation générale : c'est ce qui explique qu'une
biodisponibilité orale puisse être nettement inférieure à 100 %,
sans que l'absorption intestinale soit en cause.
2.
Biotransformation et phases
Q5 — Métaboliser = toujours détoxifier
? Faux. C'est le point central du menu 5 : le métabolisme
peut détoxifier, mais il peut aussi produire un métabolite plus
réactif (bioactivation) ou conserver l'activité biologique. Le mot
« détox » est un piège classique.
Q6 — Bioactivation La bioactivation
désigne précisément le cas où la transformation métabolique rend
la substance plus réactive ou plus toxique, comme l'aflatoxine B1
transformée en époxyde capable de former des adduits à l'ADN.
Q7 — Phase II : conjugaison La phase
II correspond à la conjugaison : ajout d'un groupement glutathion,
glucuronide, sulfate ou acétyl. Cette réaction rend généralement
le composé plus hydrosoluble et plus facilement éliminable.
Q8 — Phase III : transport La phase
III correspond à l'efflux cellulaire et à l'élimination (biliaire
ou urinaire) via des transporteurs. Ce n'est pas une transformation
chimique : c'est un transport.
Q9 — Ordre obligatoire des phases ? Faux.
La classification en phases I/II/III est descriptive, pas un
itinéraire imposé. Une molécule peut être directement conjuguée
(phase II) sans passer par une phase I, ou excrétée inchangée. Les
phases I/II/III ne sont pas une succession mécanique obligatoire.
Q10 — Phase I : fonctionnalisation La
phase I regroupe les réactions d'oxydation, réduction et hydrolyse,
dont le point commun est d'introduire ou de révéler une fonction
chimique. Cette étape peut rendre la molécule plus hydrosoluble,
mais aussi créer un intermédiaire réactif.
3.
Éthanol et variabilité ALDH2
Q11 — Schéma correct de l'éthanol L'ordre
est : éthanol → acétaldéhyde (via l'ADH) → acétate (via
l'ALDH2). L'acétate est ensuite incorporé au métabolisme
énergétique. Il n'y a pas de saut direct vers l'acétate.
Q12 — Importance de
l'acétaldéhyde L'acétaldéhyde est un intermédiaire
réactif et toxique. L'ALDH2 joue un rôle majeur dans son
élimination rapide. Si l'activité de l'ALDH2 est réduite,
l'acétaldéhyde s'accumule et provoque les signes du flush.
Q13 — Flush et ALDH2*2 Le variant
ALDH2*2 réduit fortement l'activité de l'ALDH2. Chez les porteurs,
l'acétaldéhyde s'accumule après consommation d'alcool. Ce variant
est particulièrement fréquent dans certaines populations d'Asie de
l'Est, mais ce n'est pas une exclusivité.
Q14 — Mécanisme du flush Le flush
n'est pas une allergie : c'est une accumulation d'acétaldéhyde qui
provoque vasodilatation cutanée, rougeur faciale, sensation de
chaleur, palpitations et parfois nausées. Ce n'est pas un simple
inconfort : l'acétaldéhyde est un cancérogène associé à un
risque accru de cancers des voées aérodigestives supérieures.
4.
Aflatoxine B1 : bioactivation et synergie
Q15 — Métabolite responsable des adduits à
l'ADN C'est l'AFB1-8,9-époxyde. Ce métabolite réactif se
lie covalentement à l'ADN et forme des adduits, point de départ des
mutations pouvant conduire au carcinome hépatocellulaire.
Q16 — Enzymes de bioactivation Plusieurs
cytochromes P450 participent à la bioactivation de l'AFB1, dont
CYP1A2, CYP3A4 et CYP2A6, selon les tissus et les espèces. Ne pas
réduire à une seule enzyme : c'est un réseau.
Q17 — Détoxification de l'époxyde La
voie de détoxification principale est la conjugaison de
l'AFB1-8,9-époxyde par les glutathion-S-transférases (GST), qui
produit des conjugués plus facilement éliminables. C'est une
illustration parfaite du double visage du métabolisme : la même
molécule a une voie de bioactivation et une voie de détoxification.
Q18 — AFB1 et hépatite B L'exposition
à l'AFB1 et l'infection chronique par le virus de l'hépatite B
peuvent agir de manière synergique sur le risque de carcinome
hépatocellulaire. C'est un exemple clé d'interaction entre deux
facteurs de risque, et non d'une cause unique automatiquement létale.
5.
Toxine botulique : action directe
Q19 — Pourquoi pas de bioactivation ? La
toxine botulique est déjà biologiquement active : sa chaîne légère
est une métalloprotéase Zn²⁺-dépendante qui clive les protéines
SNARE au niveau de la terminaison nerveuse, ce qui bloque la
libération d'acétylcholine. Elle n'a pas besoin d'être « activée
» par le foie. C'est un exemple d'action directe, par opposition à
l'AFB1.
Q20 — Mécanisme de la chaîne légère La
chaîne légère de la toxine botulique est une métalloprotéase
zinc-dépendante. Elle ne détruit pas les membranes, ne crée pas de
canal ionique, et n'est pas un inhibiteur compétitif de
l'acétylcholine : elle cible les protéines SNARE nécessaires à
l'exocytose du neurotransmetteur.
Q21 — Type de paralysie Le blocage
de la libération d'acétylcholine provoque une paralysie flasque
(perte de la contraction musculaire), et non une paralysie spastique
ou une hyperexcitabilité.
6.
Relation dose-effet et non-monotonicité
Q22 — Définition non
monotone Selon l'EFSA, une relation est non monotone si la
pente change de signe au moins une fois : la courbe peut prendre une
forme en U ou en U inversé. Une courbe strictement croissante ou
décroissante est monotone.
Q23 — Facteurs de
variabilité Le polymorphisme des enzymes, le microbiote,
l'état physiologique et l'alimentation contribuent tous à la
variabilité de l'exposition interne. La couleur des yeux est un
distracteur sans lien avec le métabolisme des xénobiotiques. La
liste des facteurs réels est longue : âge, grossesse, médicaments,
tabac, fonction hépatique et rénale.
Q24 — Danger vs risque La
formule de conclusion du menu 5 : le danger est une propriété
intrinsèque de la molécule, mais le risque dépend de la dose, de
la voie, de la durée d'exposition et du terrain biologique. Une
molécule très dangereuse ne produit pas nécessairement un effet si
l'exposition est négligeable, et inversement. La dose ne fait pas le
poisson mais le poison, et encore pas toujours.
Q25
— Variabilité de l'exposition interne Vrai.
Après une même dose externe, l'exposition interne peut varier
fortement selon les facteurs génétiques, physiologiques et
environnementaux listés dans la question 28. C'est le message
central du menu 5.
