3,2/ L'immunité adaptative

3,2,3/ Acquisition d’un répertoire immunitaire

1/ Tolérance immunitaire

- Recenser, extraire et exploiter des informations, y compris expérimentales, sur les cellules et les molécules intervenant dans l'immunité́ adaptative.

http://svt.ac-dijon.fr/schemassvt/spip.php?article3067

http://svt.ac-dijon.fr/schemassvt/spip.php?article3066

http://svt.ac-dijon.fr/schemassvt/spip.php?article3065

C’est dans les organes lymphoïdes primaires que la plus grande partie des lymphocytes capables de percevoir le soi (autoréactifs) sont éliminés par apoptose

Les organes lymphoïdes doivent donc posséder un échantillon des signaux du soi Les cellules présentatrices d’antigène (et en particulier les cellules dendritiques) jouent un rôle fondamental dans le maintien ou la rupture de la tolérance immunitaire

Un lymphocyte en contact ligand-récepteur avec une cellule présentatrice de l'antigène (dendritique ou macrophage) va être mis en

• anergie ou
• apoptose ou
• prolifération

La nature du problème :

• Les lymphocytes T et les lymphocytes B perçoivent constamment des signaux antigéniques auxquels il serait in/opportun de répondre
• Un système de filtrage actif des signaux doit donc être mis en place.
• L’effet de ce filtrage, c’est la tolérance immunitaire

coopération entre immunité innée et adapative

cellules dendritiques

• éliminer les cellules autoréactives
• garder des cellules tolérantes au soi et intolérantes à un antigène

lymphocytes B → plasmocytes sécrétant des Immunoglobulines

lymphocytes cytotoxiques : LT CD8 → LTcytotoxique

lymphocytes T CD4 → lymphocytes T auxiliaire sécrétant des Interleukines

IL = Interleukines [entre - globules blancs]

Les cellules activées (LTc, LTa, Plasmo¢) prolifèrent dans les ganglions lymphoïdes

complexe majeur d’histocompatibilité (CMH)

Dans la diversité produite, une première sélection élimine ce qui est incompatible avec le soi, évitant des réactions immunitaires qui se déclencheraient contre des parties saines de l'organisme. Les cellules restantes de l'immunité adaptative circulent dans un état dormant dans le sang et dans la lymphe.

Elle assure une action spécifique contre des motifs moléculaires portés par des agents infectieux ou des cellules anormales.

Elle met en jeu des molécules et des cellules particulières, notamment les anticorps et les cellules qui les produisent.

2/ Liens immuns entre mère et fœtus

http://www.larecherche.fr/savoirs/dossier/4-pourquoi-mere-ne-rejette-pas-foetus-01-10-2012-91710

01/10/2012 par Cécile Klingler dans mensuel La Recherche n°468 page 52

D'après les règles immunologiques, l'embryon, à moitié étranger pour la mère, devrait être rejeté. Au contraire, c'est parce qu'il est étranger qu'il est accepté.

Pourquoi l'embryon n'est-il pas rejeté par sa mère ? Il le devrait pourtant. En effet, les molécules qui constituent sa « carte d'identité immunologique » sont, pour moitié, codées par des gènes lui venant de son père. Pour le système immunitaire de sa mère, il est donc à moitié étranger. Il l'est même totalement dans deux cas : lorsqu'il est conçu par fécondation in vitro FIV avec don d'ovocyte, ou lorsqu'il grandit dans le ventre d'une mère porteuse. Or, l'immunologie « classique » ne considère-t-elle pas que le système immunitaire rejette ce qui lui est étranger ? Longtemps restée sans réponse, l'énigme est aujourd'hui en passe d'être résolue. Avec à la clé, un constat étonnant : pour qu'une grossesse se passe bien, il faut paradoxalement que les cellules immunitaires de la mère détectent l'étranger qui est en elle.

« Cet étranger, ce n'est pas le foetus lui-même, rappelle Philippe Le Bouteiller, spécialiste de l'immunité de la gestation au centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan. Car il n'est jamais directement en contact avec les tissus maternels. Il en est séparé par un tissu appelé trophoblaste, qui sert d'interface. » Trophoblaste et foetus ont la même origine : l'embryon âgé de 5 ou 6 jours, une sphère quasi creuse à l'exception d'un petit amas de cellules accolé à l'enveloppe. L'amas, ou « bouton embryonnaire », donne le foetus. Le trophoblaste, lui, dérive de l'enveloppe. Son rôle est décisif : ce sont les cellules du trophoblaste qui permettent à l'embryon de pénétrer dans la muqueuse utérine. Ce sont elles, également, qui forment la partie foetale du placenta, où certaines sont en contact avec le sang maternel, et d'autres avec la muqueuse utérine, qu'elles envahissent.

C'est là, à la jonction entre le trophoblaste et la muqueuse utérine, que tout se joue. Car les cellules du trophoblaste ne sont pas « invisibles » sur le plan immunologique. Certes, elles sont plus discrètes que les cellules adultes : on ne trouve à leur surface qu'une fraction des molécules qui constituent la « carte d'identité immunologique » de chacun de nous, les molécules du CMH, le complexe majeur d'histocompatibilité. Les molécules du CMH dit de « classe II », qui interviennent dans l'activation de toute une catégorie de lymphocytes, sont absentes. De même que, dans le trophoblaste humain, les principales molécules du CMH dit de « classe I » : les molécules HLA-A et HLA-B, qui jouent un rôle décisif dans le rejet de greffe.

Mais à défaut d'exprimer HLA-A et HLA-B, les cellules du trophoblaste qui sont au contact de la muqueuse utérine expriment tout de même le marqueur HLA-C et des marqueurs peu courants chez les cellules adultes : HLA-G (également produit sous forme soluble) et HLA-E. De quoi attirer l'attention des cellules immunitaires maternelles.

Dialogue entre cellules

Or, c'est exactement ce qui se passe ! « Durant le premier trimestre de la grossesse, la muqueuse utérine se transforme considérablement, explique Philippe Le Bouteiller. Y compris sur le plan immunologique. On constate en particulier un afflux de cellules "tueuses" dites NK (natural killer). Elles constituent environ 70 % des cellules immunitaires maternelles présentes, soit un pourcentage beaucoup plus important que dans la circulation sanguine. » Le nom de ces cellules veut tout dire : leur rôle est de tuer. Tuer les cellules qui expriment des marqueurs étrangers. Pourtant, dans la muqueuse utérine, elles ne le font pas. Pourquoi ? « Parce qu'un dialogue s'instaure entre les cellules immunitaires maternelles et les cellules du trophoblaste, répond Philippe Le Bouteiller. Un dialogue, pas un combat. »

À tout dialogue son langage, et celui-ci passe par des molécules. L'une d'elles a suscité un très vif intérêt au cours des années 1990, au point d'être considérée par certains comme « la » molécule responsable de l'acceptation du foetus par la mère : la molécule HLA-G, dont on a découvert qu'elle inhibe les cellules NK.

Lorsque l'équipe de Robert DeMars, de l'université du Wisconsin, la met en évidence en 1990, c'est la première molécule du CMH repérée au niveau du trophoblaste humain [1]. D'où l'hypothèse que HLA-G pourrait jouer un rôle dans la protection du placenta vis-à-vis du rejet. L'hypothèse se révèle exacte, et le mécanisme mis en oeuvre est élucidé au fil des années 1990, en particulier par l'équipe d'Edgardo Carosella, du service d'immuno-hématologie de l'hôpital Saint-Louis, à Paris. Des expériences sont menées avec des lignées de cellules humaines en culture, ainsi qu'avec des placentas issus d'IVG. Elles montrent que HLA-G se fixe à un récepteur de type inhibiteur situé à la surface des cellules tueuses. Cette fixation bloque la libération des substances grâce auxquelles ces cellules détruisent leurs cibles.

Voilà qui explique tout ? Non. Car dans le même temps, on découvre que les cellules invasives du trophoblaste humain expriment une autre molécule du CMH : le marqueur HLA-C. Or ce marqueur est susceptible d'attirer et d'activer une autre catégorie de cellules immunitaires potentiellement néfastes, les lymphocytes cytotoxiques T CD8.

Ce n'est pourtant pas le cas : les lymphocytes T CD8 sont peu nombreux dans la muqueuse utérine lors de la grossesse, et n'y sont pas actifs. Pourquoi ? Là encore, HLA-G semble jouer un rôle important, sous sa forme soluble cette fois : en se fixant sur le récepteur CD8 des lymphocytes, il provoquerait leur mort. Tandis que d'autres molécules à l'action immunosuppressive, sécrétées par le trophoblaste, limitent leur prolifération.

Or, « cette mise au pas des lymphocytes T cytotoxiques comporte un aspect fascinant, souligne Gérard Chaouat, de l'Institut universitaire d'hématologie, à Paris. En effet, pour que les lymphocytes CD8 soient bloqués de la sorte, il faut qu'ils aient été activés au préalable. Et là, s'enthousiasme-t-il, on est face à un paradoxe. Car cette activation - et par conséquent le blocage qui lui succède - n'a lieu que si les lymphocytes reconnaissent le caractère "étranger" des marqueurs HLA. » Autrement dit, le fait que les lymphocytes CD8 maternels reconnaissent le trophoblaste comme étranger est utile à la protection du foetus.

Transformation bénéfique

Ce paradoxe, captivant, l'est d'autant plus qu'il s'étend aujourd'hui aux cellules tueuses NK ! On l'a vu, la capacité destructrice de ces cellules est inhibée dans la muqueuse utérine. Ce qui est indispensable, certes. Mais, inhibées d'un côté, les cellules NK utérines sont activées de l'autre. Et cela, pour le plus grand bien du foetus. Ofer Mandelboim et ses collaborateurs, de l'université hébraïque de Jérusalem, l'ont montré en 2006 : l'activation des cellules NK de la muqueuse est nécessaire à la formation d'un placenta pleinement fonctionnel, et cette activation passe par la reconnaissance du caractère « étranger » du foetus [2].

« Les cellules NK reconnaissent les molécules HLA-C paternelles des cellules du trophoblaste, explique Philippe Le Bouteiller. Elles sécrètent alors des facteurs indispensables à la bonne vascularisation du placenta. » Ces facteurs, dits angiogéniques, favorisent le remodelage des artères utérines en artères dites « spiralées », plus larges. Un phénomène indispensable pour que l'apport de sang maternel au placenta soit suffisant. « Il faut donc que les cellules trophoblastiques expriment des marqueurs paternels, qui permettent la détection des tissus foetaux par les cellules immunitaires maternelles, pour que la grossesse se passe bien, insiste Gérard Chaouat. Chez la souris, si on enlève et les lymphocytes T CD8, et surtout les cellules NK, tous les petits meurent 10 à 12 jours après l'implantation. »

À l'avenir, l'un des principaux problèmes à résoudre sera de mieux comprendre la transformation des cellules NK tueuses en cellules NK bénéfiques. D'autant que l'on suspecte qu'un problème à ce niveau pourrait être responsable de la pré-éclampsie, une hypertension parfois mortelle liée à une vascularisation anormale, qui affecte environ 3 % des grossesses. Toujours concernant les cellules NK, certaines équipes, dont celle de Philippe Le Bouteiller, s'attachent à étudier la capacité des cellules NK bénéfiques à redevenir tueuses, lorsque les cellules de la muqueuse utérine sont infectées par un virus, notamment le cytomégalovirus.

Mais les cellules NK ne sont pas tout. Une autre catégorie de cellules immunitaires attire de plus en plus l'attention : les lymphocytes T régulateurs. Eux aussi sont présents dans la muqueuse utérine au niveau du placenta. Eux aussi sont indispensables, du moins chez la souris : si on les supprime, on observe près de 100 % d'avortements. Mais le plus étrange est que ces lymphocytes commencent à s'accumuler avant l'implantation de l'embryon. En 2011, une équipe australienne a montré que le sperme constituait l'un des facteurs principaux déclenchant de cette accumulation [3]. D'où cette question, elle aussi paradoxale : l'acceptation immunologique de l'embryon commencerait-elle avant même que ce dernier soit créé ?

Références : 

[1] S. Kovats et al., Science, 248, 220, 1990.

[2] J. Hanna et al., Nature Medicine, 12, 1065, 2006.

[3] L.R. Guerin et al., Biol. Reprod., 85, 397, 2011.

molécules du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) chez les vertébrés

= molécules HLA (human leucocytes antigen)

Le CMH humain est dénommé HLA