§ Une brève sur la spasticité / article CNRS pour lister les problèmes à résoudre …
Spasticité : deux pistes de traitements :
http://www2.cnrs.fr/presse/communique/4463.htm
Spasticité : deux pistes de traitements
Suite à un traumatisme de la moelle épinière, la plupart des patients présentent une exagération du tonus musculaire appelée spasticité, qui aboutit souvent à une incapacité motrice. L'équipe « Plasticité et physio-pathologie des réseaux moteurs rythmiques » à l'Institut de neurosciences de la Timone (CNRS/Aix-Marseille Université) vient d'identifier l'un des mécanismes moléculaires responsables de ce phénomène. Elle a aussi proposé deux solutions thérapeutiques concluantes chez l'animal, dont l'une sera testée en essais cliniques de phase 2 dès cette année. Ces travaux publiés dans la revue Nature Medicine le 14 mars 2016 ouvrent donc de nouvelles perspectives pour réduire ce handicap moteur.
12
millions de personnes dans le monde souffrent d'un désordre moteur
appelé spasticité. Il apparaît suite à une lésion de la moelle
épinière (accident de la route, AVC) ou au cours d'une maladie
neurodégénérative comme la sclérose latérale amyotrophique. La
spasticité se caractérise principalement par une hyperexcitation
des motoneurones, neurones de la moelle épinière qui contrôlent
nos contractions musculaires. Cette hyperexcitabilité aboutit à des
contractions simultanées et incontrôlées des muscles fléchisseurs
et extenseurs, qui rendent tout mouvement locomoteur difficile, voire
impossible. Or, les traitements existant aujourd'hui sont peu
satisfaisants1.
L'excitation
des neurones est en partie déclenchée par les canaux sodiques
exprimés sur leur membrane. Leur ouverture génère un flux de
sodium qui engendre l'activation brève des motoneurones, à
l'origine d'une contraction musculaire de courte durée (figure A1).
En cas de spasticité, les flux de sodium durent plus longtemps, ils
sont dits « persistants », ce qui entraine une surexcitation du
neurone. L'équipe de Frédéric Brocard, à l'Institut de
neurosciences de la Timone, a découvert que cette hyperexcitabilité
résulte d'une dérégulation des canaux sodiques dans le neurone.
En
effet, la fermeture rapide du canal à sodium s'effectue normalement
grâce à une « boucle moléculaire » raccordée au canal, qui
vient rapidement obstruer celui-ci après son ouverture (figures A2
et A3). Ce processus d'inactivation du canal sodique permet une
maîtrise de l'excitabilité du motoneurone. Les chercheurs ont
montré que, suite à une lésion de la moelle épinière, l'activité
d'une enzyme, la calpaïne, est augmentée. Cette enzyme coupe le
canal sodique, ce qui rend inopérant le processus d'inactivation
(figure B1). Le pore reste alors ouvert, générant un courant
sodique prolongé, de nature persistante (figures B2 et B3).
L'équipe
de chercheurs a testé deux traitements sur des rats présentant des
lésions de la moelle épinière. L'une des molécules est un
inhibiteur de la calpaïne. Son utilisation pendant une courte
période (dix jours) rétablit le bon fonctionnement du canal sodique
et réduit durablement l'ampleur de la spasticité. En effet, un mois
après la fin du traitement, les effets positifs sur la spasticité
perdurent.
L'autre
molécule testée, le riluzole, agit comme un inhibiteur du courant
sodique persistant. Elle réduit également la spasticité, même si
ses effets restent temporaires dans la mesure où celle-ci
réapparaît deux semaines après la fin du traitement. La
molécule présente pourtant un grand intérêt puisqu'elle est déjà
administrable aux patients atteints de sclérose latérale
amyotrophique. Des essais cliniques de phase 2, qui débuteront cette
année à l'hôpital de la Timone, testeront son efficacité dans le
traitement de la spasticité chez des patients atteints de lésions
de la moelle épinière. En parallèle, l'équipe de Frédéric
Brocard continuera à décrypter le phénomène de spasticité –
plus spécifiquement l'implication de la calpaïne dans la
dérégulation des motoneurones – et tester d'autres inhibiteurs de
cette enzyme administrables à l'homme.
Notes :
1
Le traitement pharmacologique majoritaire, le baclofène, passe mal
la barrière entre le sang et la moelle épinière. De ce fait, les
patients doivent en prendre de fortes doses par voie orale, ce qui
entraine des effets secondaires importants (troubles sensitifs,
insomnie). Les autres traitements sont contraignants (injections
intramusculaires à renouveler tous les 2-3 mois), voire
irréversibles (chirurgie des nerfs impliqués). Quant à la
kinésithérapie, elle n'apporte qu'un soulagement transitoire.
Références :
Calpain-mediated
proteolytic cleavage of sodium channels after spinal cord injury
increases the persistent sodium current and contributes to
spasticity,
Cécile Brocard, Vanessa Plantier, Pascale Boulenguez, Sylvie
Liabeuf, Mouloud Bouhadfane, Annelise Viallat-Lieutaud, Laurent Vinay
& Frédéric Brocard. Nature
Medicine, 14 mars
2016. DOI: 10.1038/NM.4061
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