Paris, 9 mars 2015

Obésité et diabète de type 2 : des cellules au carrefour du microbiote et de l'inflammation ?

Des chercheurs de l'Institut Cochin (CNRS/Inserm/Université Paris Descartes) et de l'Institut de cardiométabolisme et nutrition – ICAN (Inserm/UPMC/AP-HP) ont découvert qu'une classe de cellules inflammatoires, les lymphocytes MAIT¹, est dérégulée chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'obésité. Chez ces derniers, la chirurgie bariatrique (ou bypass gastrique)², qui soulage l'inflammation, rétablit le fonctionnement normal des cellules MAIT. Déjà connues pour être activées par certaines populations bactériennes et pour favoriser l'inflammation, ces cellules pourraient expliquer le lien entre la modification observée de la flore intestinale (microbiote) et le caractère inflammatoire de ces maladies. Ces travaux sont publiés le 9 mars 2015 dans la revue Journal of Clinical Investigation.

Le diabète de type 2³ et l'obésité sont des pathologies sévères intimement liées qui ont progressé partout dans le monde et en France⁴. Ces maladies aux causes multiples (changement d'alimentation, sédentarité, en interaction avec des prédispositions génétiques) sont associées à une inflammation chronique, induite par le système immunitaire qui est anormalement activé. Cette inflammation est présente non seulement dans le sang mais aussi dans les organes impliqués dans le contrôle métabolique de l'organisme, comme le foie et le tissu adipeux. Elle contribue à la perte du contrôle de l'équilibre glycémique. En outre, des études récentes montrent que la flore bactérienne intestinale des patients diabétiques et obèses est modifiée de manière importante.

Toutefois le lien entre les modifications de la flore intestinale et l'inflammation chronique observées dans ces pathologies est mal connu. Or certaines cellules inflammatoires, des lymphocytes T particuliers appelés MAIT, sont activées par certaines bactéries. Les équipes de recherche coordonnées par Karine Clément et Agnès Lehuen ont donc analysé si ces cellules étaient modifiées chez les patients atteints de diabète de type 2 ou d'obésité.

Leurs résultats révèlent une forte altération de ces lymphocytes MAIT : leur fréquence est très fortement diminuée dans le sang des patients. Ils sont même indétectables chez un quart des patients obèses. Le tissu adipeux, en revanche, en contient des quantités bien plus importantes chez les patients diabétiques et obèses que chez les sujets sains. Ils y sont par ailleurs activés de manière exacerbée, produisant de grandes quantités de cytokines (des molécules inflammatoires).

En outre, après chirurgie de l'obésité (bypass gastrique), connue pour améliorer le diabète et l'inflammation, la fréquence des lymphocytes MAIT dans le sang augmente et revient à des quantités observées chez des individus non obèses et non diabétiques. De même, la production de cytokines par les lymphocytes MAIT est fortement diminuée après cette chirurgie.

Ces résultats mettent en lumière une forte association entre les lymphocytes MAIT et les dysfonctionnements métaboliques. Ils suggèrent la participation de ces cellules dans le développement du diabète de type 2 et de l'obésité. Les chercheurs supposent qu'elles pourraient être activées par une modification de la flore intestinale (microbiote) des patients, et augmenter ainsi l'inflammation. La prochaine étape sera de vérifier le lien entre ces cellules MAIT et le microbiote. Par exemple, les patients qui n'ont plus de cellules MAIT circulantes ont-ils un microbiote différent de ceux chez qui on détecte encore ces cellules dans le sang ? Pour répondre à ce type de questions, les scientifiques ont prévu de séquencer le microbiote de patients obèses, avant et après chirurgie.

Ce projet réunissant les équipes d'Agnès Lehuen à l'Institut Cochin et de Karine Clément à l'IHU-ICAN Pitié-Salpêtrière a été soutenu par le Labex Inflamex⁵, le DHU-AUTHORS, un programme hospitalier de recherche clinique (APHP, Microbaria) et le projet européen Métacardis. Il se développe dans le cadre d'un soutien ANR (ObeMAIT).

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© IHU ICAN – Institut Cochin

Les cellules MAIT : un lien entre le microbiote et l'inflammation ?

Ce schéma présente l'hypothèse des chercheurs sur le rôle des cellules MAIT dans l'obésité.

Chez les individus obèses, la modification du microbiote intestinal et la perte d'intégrité de la muqueuse intestinale perturbent l'homéostasie et la fonction des lymphocytes MAIT., Ceux-ci produisent alors en grandes quantité la cytokine IL-17, une molécule inflammatoire. Les cellules MAIT, retrouvées en plus faible quantité dans le sang des individus obèses, sont recrutées dans leur tissu adipeux, où elles augmentent l'inflammation. Les scientifiques ont aussi observé un turnover accru des cellules MAIT dans le tissu adipeux, marqué par un niveau élevé de prolifération et de mort cellulaire.

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http://www2.cnrs.fr/presse/communique/3951.htm

Image disponible auprès de la photothèque du CNRS, phototheque@cnrs.fr.

Notes :

¹ MAIT : Mucosal-Associated Invariant T cells
² La technique du bypass gastrique consiste à court-circuiter une grande partie de l'estomac en le réduisant à une petite poche reliée au petit intestin, ce qui diminue la quantité d'aliments ingérés et assimilés.
³ Le diabète de type 2, ou diabète non insulinodépendant, est la forme la plus fréquente de diabète, dans laquelle l'hyperglycémie est causée par la baisse de sensibilité des cellules à l'insuline (insulino-résistance). Celle-ci se développe notamment sous l'effet de l'obésité ou de la sédentarité.
⁴ En France, la dernière enquête OBEPI (2012) montre que selon les régions, 14 à 20% des Français sont obèses et 5 à 9 % ont un diabète de type 2. Le nombre de personnes atteintes d'obésité massive a été multiplié par 3 en 12 ans (1 % des Français en 2012 sont massivement obèses et 30% d'entre eux sont diabétiques).
⁵ L'IHU ICAN et le Labex Inflamex sont issus du Programme Investissements d'Avenir.

Références :

Mucosal-associated invariant T cell alterations in obese and type 2 diabetic patients, Isabelle Magalhaes, Karine Pingris, Christine Poitou, Stéphanie Bessoles, Nicolas Venteclef, Badr Kiaf, Lucie Beaudoin, Jennifer Da Silva, Omran Allatif, Jamie Rossjohn, Lars Kjer-Nielsen, James McCluskey, Séverine Ledoux, Laurent Genser, Adriana Torcivia, Claire Soudais, Olivier Lantz, Christian Boitard, Judith Aron-Wisnewsky, Etienne Larger, Karine Clément et Agnès Lehuen. The Journal of Clinical Investigation, 9 mars 2015. DOI : 10.1172/JCI78941. Consulter le site web